Science：重大进展！不同的神经回路调节着迷幻药的抗焦虑和幻觉效应

一项新的研究表明，在开发基于迷幻药的新药时，有可能将治疗与幻觉分离开来。这项利用小鼠模型进行的研究指出，迷幻药的抗焦虑和致幻特性通过不同的神经回路发挥作用。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“Isolation of psychedelic-responsive neurons underlying anxiolytic behavioral states”。

论文共同作者、加州大学戴维斯分校迷幻药与神经治疗研究所（IPN）主任David E. Olson说，“过去，我们通过化学方法制造新化合物来实现这一目标，但在这项研究中，我们的重点是确定产生这些效应的回路，而且看起来它们确实是截然不同的。这是一项重要的机理研究，验证了我们之前的研究结果。”

测量小鼠的抗焦虑行为

作者通过两种测试——高架加迷宫（elevated plus maze）和埋珠测试（marble burying test），测量了小鼠模型的焦虑程度。在高架加迷宫中，小鼠被置于离地几英尺高的十字形迷宫中。迷宫的两臂有高墙，而另外两臂则是开放的，没有墙。高度焦虑的小鼠倾向于呆在有高墙的封闭臂中，不愿意去探索开放臂。在埋珠测试中，高度焦虑的小鼠倾向于持续、强迫性地将弹珠埋在被褥里。

论文通讯作者、加州大学戴维斯分校神经病学助理教授Christina Kim说，“众所周知，迷幻药会诱导小鼠减少掩埋弹珠的行为，并促进它们探索高架加迷宫的开放臂。但也有一种类似迷醉或致幻的效果，这种效果可以通过小鼠头部抽搐来测量。”

在这项研究中，作者给小鼠模型注射了迷幻剂 2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）。他们发现，在服药六小时后，小鼠仍然表现出弹珠掩埋减少和在高架加迷宫中增加探索开放臂的时间。然而，与幻觉相关的头部抽搐却消失了。

Kim说，“我们认为，如果我们能确定哪些被DOI激活的神经元负责减轻焦虑，那么我们也许就能在以后重新激活它们，以模拟这些抗焦虑样效应。”

为了确定与抗焦虑效应相关的特定神经回路，作者用了一种名为scFLARE2的分子标记工具，以突出显示内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）中被DOI激活的神经，其中内侧前额叶皮层已知参与减少小鼠的焦虑行为。

PsychLight2在mPFC中的表达

通过这种分子标记工具，他们分离出了一个迷幻药反应网络，这种网络延伸到表达5-HT2AR的神经元之外，而5-HT2AR是迷幻剂促进神经可塑性的主要受体途径。

利用光促进抗焦虑效应

作者获得了被DOI激活的神经元荧光图谱，然后使用光遗传学来重新激活这些神经元。Kim说，“当我们对这些特定的前额叶皮层细胞进行scFLARE2标记和重新激活时，我们仍然可以驱动焦虑样行为的减少，具体表现为弹珠掩埋的减少和高架加迷宫中开放臂探索的增加。我们只需靶向这些被DOI激活的细胞，然后在第二天重新激活它们，就能做到这一点。”

作者还利用单核 RNA 测序对 DOI 激活的神经网络中特定类型的神经元进行了基因分析。在确定的九种神经元群类型中，有三种表现出高度激活。

Kim说，“虽然一些被DOI激活的细胞类型有很强的5-HT2AR表达，但也有一些没有。可能发生的情况是，我们直接激活了表达5-HT2AR的细胞，然后它们继续激活其他下游细胞，从而引发行为变化。”

她补充说，“重要的是要认识到，我们标记和重新激活的细胞不仅仅是那些表达药物受体的细胞。”

这一发现强调了激活大脑中的单个接触点如何螺旋式地扩展到这个神经网络的其他部分。Kim说，“虽然DOI是一种强效迷幻药，但目前还没有将其作为一种潜在的治疗药物进行临床研究。因此，我们的研究结果侧重于剖析这一类重要药物的基本回路机制。”

Olson说，“了解迷幻药激活哪些神经回路以产生作用，是最终开发安全性更好的靶向治疗药物所需的基础科学。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

J. Muir et al. Isolation of psychedelic-responsive neurons underlying anxiolytic behavioral states. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl0666.